Таблетки при ревматоидном артрите

Ревматоидный артрит — это заболевание, находящееся в фокусе внимания ревматологов всего мира в течение десятилетий. Это связано с большим медицинским и социальным значением этой болезни. Ее распространенность достигает 0,5–2% от общей численности населения в промышленно развитых странах [1, 2]. У больных ревматоидным артритом наблюдается уменьшение продолжительности жизни по сравнению с общей популяцией на 3–7 лет [3]. Трудно переоценить колоссальный ущерб, наносимый этим заболеванием обществу за счет ранней инвалидизации пациентов, которая при отсутствии своевременно начатой активной терапии может наступать в первые 5 лет от дебюта болезни.

Ревматоидный артрит — хроническое воспалительное заболевание неясной этиологии, для которого характерно поражение периферических синовиальных суставов и периартикулярных тканей, сопровождающееся аутоиммунными нарушениями и способное приводить к деструкции суставного хряща и кости, а также к системным воспалительным изменениям.

Патогенез заболевания весьма сложен и во многом недостаточно изучен. Несмотря на это, к настоящему времени хорошо известны некоторые ключевые моменты в развитии ревматоидного воспаления, которые определяют основные методы лечебного воздействия на него (рис. 1). Развитие хронического воспаления в данном случае связано с активацией и пролиферацией иммунокомпетентных клеток (макрофагов, Т- и В-лимфоцитов), что сопровождается выделением клеточных медиаторов — цитокинов, факторов роста, молекул адгезии, а также синтезом аутоантител (например, антицитруллиновых антител) и формированием иммунных комплексов (ревматоидные факторы). Эти процессы ведут к формированию новых капиллярных сосудов (ангиогенез) и разрастанию соединительной ткани в синовиальной оболочке, к активации циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) с повышением синтеза простагландинов и развитием воспалительной реакции, к выделению протеолитических ферментов, активации остеокластов, а в результате — к деструкции нормальных тканей суставов и возникновению деформаций.

Лечение ревматоидного артрита

Лечение включает:

• медикаментозную терапию;
• немедикаментозные методы терапии;
• ортопедическое лечение, реабилитацию.

Исходя из патогенеза заболевания, становится очевидным, что эффективно воздействовать на развитие заболевания можно на двух уровнях:

• подавляя избыточную активность иммунной системы;
• блокируя выработку медиаторов воспаления, в первую очередь простагландинов.

Поскольку, помимо собственно воспаления, активация иммунной системы сопровождается многими другими патологическими процессами, воздействие на первом уровне является существенно более глубоким и эффективным, нежели на втором. Медикаментозная иммуносупрессия представляет собой основу лечения ревматоидного артрита. К иммуносупрессорам, применяющимся для лечения данного заболевания, относятся базисные противовоспалительные препараты (БПВП), биологические препараты и глюкокортикостероиды. На втором уровне действуют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и глюкокортикостероиды.

В целом иммуносупрессивная терапия сопровождается более медленным развитием клинического эффекта (в широких рамках — от нескольких дней в случае биологической терапии до нескольких месяцев в случае применения некоторых БПВП), который в то же время бывает очень выраженным (вплоть до развития клинической ремиссии) и стойким, а также характеризуется торможением деструкции суставов.

Собственно противовоспалительная терапия (НПВП) может давать клинический эффект (обезболивание, уменьшение скованности) очень быстро — в течение 1–2 ч, однако при помощи такого лечения практически невозможно полностью купировать симптоматику при активном ревматоидном артрите и, по-видимому, оно совсем не влияет на развитие деструктивных процессов в тканях.

Глюкокортикостероиды обладают как иммуносупрессивным, так и непосредственным противовоспалительным эффектом, поэтому клиническое улучшение может развиваться быстро (в течение нескольких часов при внутривенном или внутрисуставном введении).

Немедикаментозные способы терапии ревматоидного артрита (физиотерапия, бальнеотерапия, диетотерапия, акупунктура и др.) представляют собой дополнительные методики, с помощью которых можно несколько улучшить самочувствие и функциональный статус пациента, но не купировать симптоматику и достоверно повлиять на деструкцию суставов.

Ортопедическое лечение, включающее ортезирование и хирургическую коррекцию деформаций суставов, а также реабилитационные мероприятия (лечебная физкультура и др.) имеют особое значение преимущественно на поздних стадиях заболевания для поддержания функциональной способности и улучшения качества жизни больного.

Основными целями лечения при РА являются [2, 6]:

• купирование симптомов заболевания, достижение клинической ремиссии или как минимум низкой активности болезни;
• торможение прогрессирования структурных изменений в суставах и соответствующих функциональных нарушений;
• улучшение качества жизни больных, сохранение трудоспособности.

Надо иметь в виду, что цели лечения могут существенно изменяться в зависимости от длительности болезни. На ранней стадии болезни, т. е. при длительности болезни 6–12 мес, достижение клинической ремиссии — вполне реальная задача, так же как и торможение развития эрозий в суставах. С помощью современных методов активной медикаментозной терапии удается добиться ремиссии у 40–50% пациентов [4, 5], показано также отсутствие появления новых эрозий по данным рентгенографии [7] и магнитно-резонансной томографии [8] у значительного количества больных при длительности наблюдения 1–2 года.

При длительно текущем ревматоидном артрите, особенно при недостаточно активной терапии в первые годы заболевания, достижение полной ремиссии теоретически тоже возможно, однако вероятность этого значительно ниже. То же самое можно сказать и о возможности остановить прогрессирование деструкции в суставах, уже существенно разрушенных за несколько лет болезни. Поэтому при далеко зашедшем ревматоидном артрите возрастает роль реабилитационных мероприятий, ортопедической хирургии. Кроме того, на поздних стадиях заболевания длительная поддерживающая базисная терапия может использоваться для вторичной профилактики осложнений болезни, таких как системные проявления (васкулит и др.), вторичный амилоидоз.

Базисная терапия ревматоидного артрита. БПВП (синонимы: базисные препараты, болезнь-модифицирующие антиревматические препараты, медленно действующие препараты) являются главным компонентом лечения ревматоидного артрита и при отсутствии противопоказаний должны быть назначены каждому пациенту с этим диагнозом [9]. Особенно важно максимально быстрое назначение БПВП (сразу после установления диагноза) на ранней стадии, когда имеется ограниченный период времени (несколько месяцев от появления симптоматики) для достижения наилучших отдаленных результатов — так называемое «терапевтическое окно» [10].

Классические БПВП обладают следующими свойствами.

• Способность подавлять активность и пролиферацию иммунокомпетентных клеток (иммуносупрессия), а также пролиферацию синовиоцитов и фибробластов, что сопровождается выраженным снижением клинико-лабораторной активности РА.
• Стойкость клинического эффекта, в том числе его сохранение после отмены препарата.
• Способность задерживать развитие эрозивного процесса в суставах.
• Способность индуцировать клиническую ремиссию.
• Медленное развитие клинически значимого эффекта (обычно в течение 1–3 мес от начала лечения).

БПВП существенно различаются между собой по механизму действия и особенностям применения. Основные параметры, характеризующие БПВП, представлены в таблице 1.

БПВП условно могут быть подразделены на препараты первого и второго ряда. Препараты первого ряда обладают наилучшим соотношением эффективности (достоверно подавляют как клиническую симптоматику, так и прогрессирование эрозивного процесса в суставах) и переносимости, в связи с чем назначаются большинству пациентов.

К БПВП первого ряда относятся следующие.

• Метотрексат — «золотой стандарт» терапии ревматоидного артрита. Рекомендуемые дозы — 7,5–25 мг в неделю — подбираются индивидуально путем постепенного повышения на 2,5 мг каждые 2–4 нед до достижения хорошего клинического ответа либо возникновения непереносимости. Препарат дается внутрь (еженедельно в течение двух последовательных дней дробно в 3–4 приема каждые 12 ч). В случае неудовлетворительной переносимости метотрексата при приеме внутрь за счет диспепсии и других жалоб, связанных с желудочно-кишечным трактом (ЖКТ), препарат может быть назначен парентерально (одна в/м или в/в инъекция в неделю).
• Лефлуномид (арава). Стандартная схема лечения: внутрь по 100 мг в сутки в течение 3 дней, затем 20 мг/сут постоянно. При риске непереносимости препарата (пожилой возраст, заболевания печени и др.) лечение можно начинать с дозы 20 мг/сут. По эффективности сопоставим с метотрексатом, имеет несколько лучшую переносимость. Есть данные о более высокой эффективности лефлуномида в отношении качества жизни больных, особенно при раннем ревматоидном артрите. Стоимость лечения лефлуномидом достаточно высока, поэтому он чаще назначается при наличии противопоказаний к применению метотрексата, его неэффективности или непереносимости, однако может использоваться и как первый базисный препарат.
• Сульфасалазин. В клинических испытаниях не уступал по эффективности другим БПВП, однако клиническая практика показывает, что достаточный контроль над течением болезни сульфасалазин обычно обеспечивает при умеренной и низкой активности ревматоидного артрита.

БПВП второго ряда применяются значительно реже в связи с меньшей клинической эффективностью и/или большей токсичностью. Они назначаются, как правило, при неэффективности или непереносимости БПВП первого ряда.

БПВП способны вызвать значительное улучшение (хороший клинический ответ) приблизительно у 60% пациентов. В связи с медленным развитием клинического эффекта назначение БПВП на сроки менее 6 мес не рекомендуется. Длительность лечения определяется индивидуально, типичная продолжительность «курса» лечения одним препаратом (в случае удовлетворительного ответа на терапию) составляет 2–3 года и более. Большинство клинических рекомендаций подразумевают неопределенно долгое применение поддерживающих дозировок БПВП для сохранения достигнутого улучшения.

При недостаточной эффективности монотерапии каким-либо базисным препаратом может быть избрана схема комбинированной базисной терапии, т. е. сочетания двух-трех БПВП. Наиболее хорошо зарекомендовали себя следующие сочетания:

• метотрексат + лефлуномид;
• метотрексат + циклоспорин;
• метотрексат + сульфасалазин;
• метотрексат + сульфасалазин + гидроксихлорохин.

В комбинированных схемах препараты обычно применяются в средних дозировках. В ряде клинических исследований было продемонстрировано превосходство комбинированной базисной терапии над монотерапией, однако более высокая эффективность комбинированных схем не считается строго доказанной. Комбинация БПВП ассоциирована с умеренным повышением частоты побочных эффектов.

Биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Термин биологические препараты (от англ. biologics) применяется по отношению к лекарственным средствам, производимым с использованием биотехнологий и осуществляющим целенаправленное («точечное») блокирование ключевых моментов воспаления с помощью антител или растворимых рецепторов к цитокинам, а также другим биологически активным молекулам. Таким образом, биологические препараты не имеют никакого отношения к «биологически активным пищевым добавкам». В связи с большим количеством «молекул-мишеней», воздействие на которые потенциально может подавлять иммунное воспаление, разработан целый ряд лекарственных средств из этой группы и еще несколько препаратов проходят клинические испытания.

К основным зарегистрированным в мире для лечения ревматоидного артрита биологическим препаратам относятся:

• инфликсимаб, адалимумаб, этанерсепт (воздействуют на фактор некроза опухоли (ФНО-α);
• ритуксимаб (воздействует на CD 20 (В-лимфоциты));
• анакинра (воздействует на интерлейкин-1);
• абатасепт (воздействует на CD 80, CD 86, CD 28).

Для биологических препаратов характерны выраженный клинический эффект и достоверно доказанное торможение деструкции суставов. Эти признаки позволяют относить биологические препараты к группе БПВП. В то же время особенностью группы является быстрое (нередко в течение нескольких дней) развитие яркого улучшения, что объединяет биологическую терапию с методами интенсивной терапии. Характерная черта биологических средств — потенцирование эффекта в сочетании с БПВП, в первую очередь с метотрексатом. В связи с высокой эффективностью при ревматоидном артрите, в том числе у резистентных к обычной терапии пациентов, в настоящее время биологическая терапия выдвинулась на второе по значимости место (после БПВП) в лечении этого заболевания.

К отрицательным сторонам биологической терапии относятся:

• угнетение противоинфекционного и (потенциально) противоопухолевого иммунитета;
• риск развития аллергических реакций и индуцирования аутоиммунных синдромов, связанный с тем, что биологические препараты по химической структуре являются белками;
• высокая стоимость лечения.

Биологические методы терапии показаны, если лечение препаратами из группы БПВП (такими, как метотрексат) не является адекватным вследствие недостаточной эффективности или неудовлетворительной переносимости.

Одной из наиболее важных молекул-мишеней служит ФНО-a, который имеет множество провоспалительных биологических эффектов и способствуют персистенции воспалительного процесса в синовиальной оболочке, деструкции хряща и костной ткани за счет прямого действия на синовиальные фибробласты, хондроциты и остеокласты. Блокаторы ФНО-α являются наиболее широко применяемыми биологическими средствами в мире.

В России зарегистрирован препарат из этой группы инфликсимаб (ремикейд), представляющий собой химерное моноклональное антитело к ФНО-α. Препарат, как правило, назначается в сочетании с метотрексатом. У пациентов с недостаточной эффективностью терапии средними и высокими дозами метотрексата инфликсимаб существенно улучшает ответ на лечение и функциональные показатели, а также приводит к выраженному торможению прогрессирования сужения суставной щели и развития эрозивного процесса.

Показанием к назначению инфликсимаба в комбинации с метотрексатом является неэффективность одного или более БПВП, применявшихся в полной дозе (в первую очередь метотрексата), с сохранением высокой воспалительной активности (пять и более припухших суставов, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) более 30 мм/ч, С-реактивный белок (СРБ) более 20 мг/л). При раннем ревматоидном артрите с высокой воспалительной активностью и быстрым нарастанием структурных нарушений в суставах комбинированная терапия метотрексатом и инфликсимабом может быть назначена сразу.

До назначения инфликсимаба требуется провести скрининговое обследование на туберкулез (рентгенография грудной клетки, туберкулиновая проба). Рекомендуемая схема применения: начальная доза 3 мг/кг массы тела больного в/в капельно, затем по 3 мг/кг массы тела через 2, 6 и 8 нед, далее по 3 мг/кг массы тела каждые 8 нед, при недостаточной эффективности доза может повышаться вплоть до 10 мг/кг массы тела. Длительность лечения определяется индивидуально, обычно не менее 1 года. После отмены инфликсимаба поддерживающая терапия метотрексатом продолжается. Следует иметь в виду, что повторное назначение инфликсимаба после окончания курса лечения этим препаратом ассоциировано с повышенной вероятностью реакций гиперчувствительности замедленного типа.

Вторым зарегистрированным в нашей стране препаратом для проведения биологической терапии является ритуксимаб (мабтера). Действие ритуксимаба направлено на подавление В-лимфоцитов, которые не только являются ключевыми клетками, отвечающими за синтез аутоантител, но и выполняют важные регуляторные функции на ранних стадиях иммунных реакций. Препарат обладает выраженной клинической эффективностью, в том числе у больных, недостаточно отвечающих на терапию инфликсимабом.

Для лечения ревматоидного артрита препарат применяется в дозе 2000 мг на курс (две инфузии по 1000 мг, каждая с промежутком в 2 нед). Ритуксимаб вводится внутривенно медленно, рекомендуется проведение инфузии в условиях стационара с возможностью точного контроля за скоростью введения. Для профилактики инфузионных реакций целесообразно предварительное введение метилпреднизолона 100 мг. При необходимости возможно проведение повторного курса инфузий ритуксимаба через 6–12 мес.

Согласно европейским клиническим рекомендациям, ритуксимаб целесообразно назначать в случаях неэффективности или невозможности проведения терапии инфликсимабом. Возможность применения ритуксимаба в качестве первого биологического препарата служит в настоящее время предметом исследований.

Глюкокортикостероиды. Глюкокортикостероиды обладают многогранным противовоспалительным действием, обусловленным блокадой синтеза провоспалительных цитокинов и простагландинов, а также торможением пролиферации за счет воздействия на генетический аппарат клеток. Глюкокортикостероиды оказывают быстрый и ярко выраженный дозозависимый эффект в отношении клинических и лабораторных проявлений воспаления. Применение глюкокортикостероидов чревато развитием нежелательных реакций, частота которых также повышается с увеличением дозы препарата (стероидный остеопороз, медикаментозный синдром Иценко–Кушинга, поражение слизистой ЖКТ). Эти препараты сами по себе в большинстве случаев не могут обеспечить полноценного контроля над течением ревматоидного артрита и должны назначаться вместе с БПВП.

Глюкокортикостероиды при данном заболевании применяются системно и локально. Для системного применения показан основной метод лечения — назначение низких доз внутрь (преднизолон — до 10 мг/сут, метилпреднизолон — до 8 мг/сут) на длительный период при высокой воспалительной активности, полиартикулярном поражении, недостаточной эффективности БПВП.

Средние и высокие дозы глюкокортикостероидов внутрь (15 мг/сут и более, обычно 30–40 мг/сут в пересчете на преднизолон), а также пульс-терапия глюкокортикостероидами — внутривенное введение высоких доз метилпреднизолона (250–1000 мг) или дексаметазона (40–120 мг) могут применяться для лечения тяжелых системных проявлений ревматоидного артрита (выпотной серозит, гемолитическая анемия, кожный васкулит, лихорадка и др.), а также некоторых особых форм болезни. Продолжительность лечения определяется временем, необходимым для купирования симптоматики, и составляет обычно 4–6 нед, после чего осуществляется постепенное ступенчатое снижение дозы с переходом на лечение низкими дозами глюкокортикостероидов.

Глюкокортикостероиды в средних и высоких дозах, пульс-терапия, по-видимому, не обладают самостоятельным влиянием на течение ревматоидного артрита и развитие эрозивного процесса в суставах.

Для локальной терапии применяются препараты в микрокристаллической форме, назначающиеся в виде внутрисуставных и периартикулярных инъекций: бетаметазон, триамсинолон, метилпреднизолон, гидрокортизон.

Глюкокортикостероиды для локального применения обладают ярко выраженным противовоспалительным действием, преимущественно в месте введения, а в ряде случаев — и системным действием. Рекомендуемые суточные дозы составляют: 7 мг — для бетаметазона, 40 мг — для триамсинолона и метилпреднизолона, 125 мг — для гидрокортизона. Эта доза (суммарно) может использоваться для внутрисуставного введения в один крупный (коленный) сустав, два сустава среднего размера (локтевые, голеностопные и др.), 4–5 мелких суставов (пястно-фаланговые и др.), либо для периартикулярного введения препарата в 3–4 точки.

Эффект после однократного введения обычно наступает на протяжении 1–3 дней и сохраняется в течение 2–4 нед при хорошей переносимости.

В связи с этим повторные инъекции глюкокортикостероидов в один сустав нецелесообразно назначать ранее чем через 3–4 недели. Проведение курса из нескольких внутрисуставных инъекций в один и тот же сустав не имеет терапевтического смысла и чревато осложнениями (локальный остеопороз, усиление деструкции хряща, остеонекроз, нагноение). В связи с повышенным риском развития остеонекроза внутрисуставное введение глюкокортикостероидов в тазобедренный сустав в целом не рекомендуется.

Глюкокортикостероиды для локального применения назначаются в качестве дополнительного метода купирования обострений ревматоидного артрита и не могут служить заменой системной терапии.

НПВП. Значение НПВП в лечении ревматоидного артрита за последние годы существенно снизилось в связи с появлением новых эффективных схем патогенетической терапии. Противовоспалительное действие НПВП достигается с помощью подавления активности ЦОГ, или избирательно ЦОГ-2, и тем самым снижается синтез простагландинов. Таким образом НПВП действуют на конечное звено ревматоидного воспаления.

Действие НПВП при ревматоидном артрите — уменьшение выраженности симптомов болезни (боль, скованность, припухлость суставов). НПВП обладают обезболивающим, противовоспалительным, жаропонижающим эффектом, но мало влияют на лабораторные показатели воспаления. В подавляющем большинстве случаев НПВП не способны как-либо заметно изменить течение заболевания. Их назначение в качестве единственного противоревматического средства при достоверном диагнозе ревматоидный артрит в настоящее время считается ошибкой. Тем не менее НПВП являются основным средством симптоматической терапии при данном заболевании и в большинстве случаев назначаются в сочетании с БПВП.

Наряду с лечебным эффектом, все НПВП, включая селективные (ингибиторы ЦОГ-2), способны вызывать эрозивно-язвенное поражение ЖКТ (в первую очередь верхних его отделов — «НПВП-гастропатия») с возможными осложнениями (кровотечения, перфорации и пр.), а также нефротоксические и другие нежелательные реакции.

Основные характерные черты, которые необходимо учитывать при назначении НПВП, следующие.

• Не существует значимых различий между НПВП в плане эффективности (для большинства препаратов эффект пропорционален дозе вплоть до максимальной рекомендуемой).
• Существуют значительные различия между разными НПВП по переносимости, особенно в отношении поражения ЖКТ.
• Частота нежелательных эффектов обычно пропорциональна дозе НПВП.
• У пациентов с повышенным риском развития НПВП-ассоциированного поражения ЖКТ риск может быть снижен путем параллельного назначения блокаторов протонной помпы, мизопростола.

Существует индивидуальная чувствительность к различным НПВП как в отношении эффективности, так и переносимости лечения. Дозы НПВП при ревматоидном артрите соответствуют стандартным. Продолжительность лечения НПВП определяется индивидуально и зависит от потребности больного в симптоматической терапии. При хорошем ответе на терапию БПВП препарат из группы НПВП может быть отменен.

К наиболее часто применяющимся при ревматоидном артрите НПВП относятся:

• диклофенак (50–150 мг/сут);
• нимесулид (200–400 мг/сут);
• целекоксиб (200–400 мг/сут);
• мелоксикам (7,5–15 мг/сут);
• ибупрофен (800–2400 мг/сут);
• лорноксикам (8–12 мг/сут).

Селективные НПВП, по эффективности достоверно не отличаясь от неселективных, реже вызывают НПВП-гастропатии и серьезные нежелательные реакции со стороны ЖКТ, хотя и не исключают развитие этих осложнений. Ряд клинических исследований продемонстрировал повышенную вероятность развития тяжелой сосудистой патологии (инфаркт миокарда, инсульт) у пациентов, получавших препараты из группы коксибов, в связи с чем возможность лечения целекоксибом должна обсуждаться с особой осторожностью у больных с ИБС и другими серьезными кардиоваскулярными патологиями.

Дополнительные медикаментозные методы лечения. В качестве симптоматического анальгетика (или дополнительного анальгетика при недостаточной эффективности НПВП) может использоваться парацетамол (ацетаминофен) в дозе 500–1500 мг/сут, который обладает относительно невысокой токсичностью. Для локальной симптоматической терапии используются НПВП в виде гелей и мазей, а также диметилсульфоксид в виде 30–50% водного раствора в форме аппликаций. При наличии остеопороза показано соответствующее лечение препаратами кальция, витамина Д3, бифосфонатами, кальцитонином.

Общие принципы ведения больных РА

Больному с установленным диагнозом ревматоидный артрит должен быть назначен препарат из группы БПВП, который при хорошем клиническом эффекте может применяться как единственный метод терапии [9]. Другие лечебные средства используются по мере необходимости.

Больной должен быть информирован о характере своего заболевания, течении, прогнозе, необходимости длительного сложного лечения, а также о возможных нежелательных реакциях и схеме контроля за лечением, неблагоприятных сочетаниях с другими препаратами (в частности, алкоголем), возможной активации очагов хронической инфекции на фоне лечения, целесообразности временной отмены иммуносупрессивных препаратов при возникновении острых инфекционных заболеваний, о необходимости контрацепции на фоне лечения.

Терапия ревматоидного артрита должна назначаться врачом-ревматологом и проводиться под его наблюдением. Лечение биологическими препаратами может проводиться только под контролем ревматолога, имеющего достаточные знания и опыт для его проведения. Терапия является длительной и подразумевает периодический контроль активности болезни и оценку ответа на терапию. Упрощенный алгоритм представлен на рисунке 2.

Мониторинг активности болезни и ответа на терапию включает оценку показателей суставного статуса (число болезненных и припухших суставов и др.), острофазовых показателей крови (СОЭ, СРБ), оценку боли и активности болезни по визуальной аналоговой шкале, оценку функциональной активности больного в повседневной деятельности с помощью русского варианта опросника состояния здоровья (HAQ). Существуют признанные международным сообществом ревматологов методики количественной оценки ответа на лечение с помощью рекомендованного Европейской лигой по борьбе с ревматизмом (EULAR) индекса DAS (Disease Activity Score) и критериев Американской коллегии ревматологов (ACR) [1]. Кроме того, должен осуществляться мониторинг безопасности проводимой пациенту терапии (в соответствии и формуляром и существующими клиническими рекомендациями). В связи с тем, что эрозивный процесс может развиваться даже при низкой воспалительной активности, помимо оценки активности болезни и ответа на терапию обязательно применяется рентгенография суставов. Прогрессирование деструктивных изменений в суставах оценивают путем стандартной рентгенографии кистей и стоп с использованием рентгенологической классификации стадий ревматоидного артрита, количественных методик по индексам Sharp и Larsen. С целью мониторинга состояния больного обследование рекомендуется проводить с определенной периодичностью (табл. 2).

Лечение резистентного к терапии РА

Резистентным к лечению целесообразно считать пациента с неэффективностью (отсутствием 20% улучшения по основным показателям) как минимум двух стандартных БПВП в достаточно высоких дозах (метотрексат — 15–20 мг/нед, сульфасалазин — 2000 мг/сут, лефлуномид — 20 мг/сут). Неэффективность может быть первичной и вторичной (возникающей после периода удовлетворительного ответа на терапию либо при повторном назначении препарата). Существуют следующие пути преодоления резистентности к терапии:

• назначение биологических препаратов (инфликсимаб, ритуксимаб);
• назначение глюкокортикостероидов;
• применение комбинированной базисной терапии;
• применение БПВП второго ряда (циклоспорин и др.).

С точки зрения отдаленных результатов в отношении функциональных нарушений, качества жизни и ее продолжительности оптимальной стратегией терапии ревматоидного артрита является многолетнее лечение БПВП с планомерной сменой схемы их применения по мере необходимости [11].

Литература

Д. Е. Каратеев, доктор медицинских наук
Институт ревматологии РАМН, Москва

www.lvrach.ru

2. Базисные средства

Базисные средства являются препаратами, которые оказывают влияние на основные механизмы патогенеза РА, способны существенно повлиять на его течение и замедлить прогрессирование, чего не могут сделать НПВС.

В связи со способностью базисных средств изменить течение РА, эти препараты получили широкое распространение.

Общими особенностями терапевтического действия базисных средств являются:

• медленное развитие лечебного действия и медленное достижение терапевтического эффекта (обычно через 2-4 месяца после начала лечения);
• выраженное подавление иммунных, лабораторных, клинических проявлений болезни);
• замедление темпов суставной деструкции;
• сохранение признаков улучшения и даже ремиссии в течение нескольких месяцев после отмены препарата, что связано с кумуляцией лекарственного средства в организме;
• близкая эффективность всех базисных средств (особенно на ранней стадии заболевания), которая снижается по мере прогрессирования болезни, когда на первый план выступает индивидуальный подбор препарата и его дозы;
• все базисные средства достаточно часто вызывают побочные реакции, которые заставляют прекращать лечение и назначать другой препарат.

Базисные или “модифицирующие болезнь” антиревматические препараты следует назначать сразу после постановки достоверного диагноза активного ревматоидного артрита.

Достоверный диагноз РА может быть поставлен не ранее 6 недель, следовательно, базисные средства должны назначаться не ранее 6 недель от начала заболевания РА. У пациента, имеющего 4 из 7 диагностических критериев (табл. 3), можно предполагать наличие ревматоидного артрита. При этом критерии 1-4 должны существовать не менее 6 недель.

К базисным средствам лечения РА относятся:

1. Препараты золота.
2. Иммунодепрессанты-цитостатики.
3. D-пеницилламин.
4. Аминохинолиновые соединения.
5. Сульфаниламидные препараты (сульфасалазин, салапиридазин).
6. Энцефабол.
7. Циклоспорин и тенидап; моноклональные антитела к цитокинам и лимфоцитарным антигенам.
8. Метациклин.

В начальный период назначения, когда эти лекарства лишь накапливаются в организме и их эффект еще не проявляется, их комбинируют с НПВС, а по показаниям — с небольшими дозами преднизолона. Лечение всеми базисными средствами (за исключением аминохинолиновых) обычно начинают стационарно, но основное лечение продолжают амбулаторно. Оно должно осуществляться под постоянным врачебным контролем с регулярными анализами крови и мочи.

Об эффективности препарата делают заключение не ранее 3-4 месяцев. При непереносимости препарата или отсутствии эффекта назначают средство из другого класса базисных препаратов.

Наступающая ремиссия РА при лечении базисными средствами временная, длится несколько месяцев, поэтому целесообразно постоянное их применение.

2.1. Препараты золота

По эффективности препараты золота занимают 1 место среди базисных средств и вызывают значительное улучшение или ремиссию не менее чем у 80% больных РА. Препараты золота применяют при РА с 1929 г.

Механизм действия (окончательно неизвестен): препараты золота накапливаются в системе мононуклеарных фагоцитов и синовиальной оболочке, где долго сохраняются, тормозят функцию макрофагов, нейтрофилов, презентацию макрофагами антигена Т-хелперам, тормозят иммунопатологические реакции и образование ревматоидного фактора, угнетают активность комплемента, синтез провоспалительных простагландинов, выход из лизосом протеоли-тических ферментов.

Длительное применение золота способно затормозить прогрессирование РА, вызвать ремиссию процесса (иногда на 4-5 лет), в отдельных случаях даже восстановить костную структуру, несмотря на эрозии. Улучшение часто очень выражено и сопровождается полным исчезновением боли, нормализацией СОЭ, возможностью полной отмены НПВС.

Показания к назначению препаратов золота: суставная форма ревматоидного артрита при отсутствии эффекта от предшествующей терапии НПВС, особенно при быстром прогрессировании ревматоидного артрита, раннем развитии костных эрозий и высоком титре ревматоидного фактора.

Назначать лечение препаратами золота можно лишь при достоверном диагнозе РА, что возможно не ранее 6 недель от начала заболевания. Наибольший эффект препаратов золота наблюдается на ранней стадии РА. На исходы РА, стойкие контрактуры, деформации лечение препаратами золота не влияет. Препараты золота менее эффективны при серонегативном варианте РА.

Кризанол — смесь 70% кальция ауротиопропанолсульфоната и 30% кальция глюконата. Выпускается в виде 5% масляной суспензии по 2 мл в ампулах для внутримышечного введения. 1 мл препарата содержит 17 мг золота.

Вначале вводится внутримышечно пробная доза кризанола — 0.5-1 мл 5% раствора 1-2 раза через 7 дней, затем препарат вводится 1 раз в неделю по 2 мл в течение 7-8 месяцев. После этого при хорошей переносимости и убедительном улучшении препарат вводится по 2 мл с интервалами 2 недели в течение 3-4 месяцев; если ремиссия или улучшение сохраняются, препарат вводят по 2 мл 1 раз в 3 недели. Лечение продолжается длительно, если отмечается улучшение, в течение 1-2 лет и дольше (практически постоянно).

Первые признаки улучшения наступают через 3-4 месяца, т.е. обычно после введения 200-400 мг золота, и постепенно нарастают.

Санакризин — вводится внутримышечно по 50 мг препарата (25 мг золота) аналогично кризанолу.

Миокризин — натриевая соль ауротиояблочной кислоты с содержанием в ампулах по 20 и 50 мг препарата и соответственно 10 и 25 мг золота.

Препарат вводится внутримышечно, пробная доза — 20 мг, лечебная доза — 50 мг.

Ауранофин (ридаура) — препарат золота для приема внутрь. Выпускается в таблетках по 0.003 г. Суточная доза препарата составляет 6 мг внутрь (в 2 приема). При хорошей переносимости и эффективности лечение продолжается неопределенно долго (6-18 месяцев и более).

При лечении препаратами золота возможны следующие побочные реакции:

• зудящие кожные сыпи и стоматит (более чем у 10% больных);
• выпадение волос, конъюнктивит, лихорадка, поражение почек (протеинурия и нефротический синдром у 1-10% больных);
• тромбоцитопения, лейкопения, апластическая анемия (у 1-10% больных), поражение печени;
• диарея (при лечении ауранофином).

При лечении препаратами золота необходимо регулярно проводить анализ крови, мочи (при протеинурии более 0.2 г/л, эритроцитурии 5-10 в поле зрения золото отменяют), проверять функциональное состояние печени.

Противопоказания к лечению препаратами золота:

• РА с истощением, васкулитами, висцеритами;
• стойкие признаки поражения почек, печени, кожи, кишечника;
• гемоцитопении;
• беременность.

В случае развития осложнений при лечении препаратами золота проводится лечение 5% унитиолом — 5 мл внутримышечно, иногда назначается преднизолон 15-60 мг в сутки (особенно при гемоцитопении), производится отмена золота.

При серонегативном варианте РА переносимость препаратов золота почти всегда плохая.

2.2. Иммунодепрессанты-цитостатики

Медикаментозная иммунодепрессия является распространенным методом лечения РА.

Механизм действия иммунодепрессантов-цитостатиков:

• торможение гуморального и клеточного звеньев иммунитета, торможение аутоиммунных реакций, ингибирование продукции аутоантител и иммунных комплексов;
• стабилизация лизосомных мембран и ингибирование выхода протеолитических ферментов;
• непосредственное противовоспалительное действие.

Показания к назначению иммунодепрессантов-цитостатиков:

• РА с яркими системными проявлениями, васкулитами, псевдосептическим вариантом; в этом случае глюкокортикоиды дают малый эффект, D-пенициллин и соли золота противопоказаны и цитостатики являются препаратами выбора;
• тяжелые и быстро прогрессирующие варианты суставной формы РА при недостаточном эффекте НПВС или непереносимости других базисных средств;
• плохая переносимость глюкокортикоидов, развитие выраженных побочных действий или кортикозависимости при лечении больных РА глюкокортикоидами.

Метотрексат (аметоптерин, метиламиноптерин) — основной и наиболее часто применяемый цитостатик для лечения РА.

Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты, необратимо конкурентно блокирует фермент дигидрофолатредуктазу, вследствие чего не образуется достаточного количества фолиевой кислоты, являющейся универсальным внутриклеточным переносчиком метильных групп. В результате этого происходит блок ключевой реакции синтеза ДНК на этапе метилирования уридина в тимидин. Метотрексат также обратимо конкурентно ингибирует тимидинсинтетазу. Препарат влияет на гуморальный и клеточный иммунитет, но более выражен первый эффект.

Метотрексат выпускается в таблетках по 2.5 мг (0.0025 г) и в ампулах по 5 мг. Метотрексат назначается внутрь по 2.5 мг 3 раза в неделю с интервалами 12 ч (т.е. в 8 ч и в 20 ч в понедельник и в 8 ч во вторник, затем перерыв до 8 ч следующего понедельника и т.д.). При таком методе получен несомненный терапевтический эффект и почти полностью отсутствуют побочные явления, не проявляется канцерогенное действие. Однако у некоторых больных и при такой методике возможно развитие следующих побочных эффектов: язвенного стоматита, депигментации кожи, алопеции, мегалобластной анемии, фиброза печени, пневмопатии, цитопении, головных болей, сонливости, кожных реакций (зуда, крапивницы).

Циклофосфамид (циклофосфан, эндоксан, цитоксан) — относится к синтетическим хлорэтиламинам. Циклофосфамид является иммунодепрессантом, проявляющим супрессорную активность как в отношении пролиферирующих, так и “покоящихся” иммунокомпетентных клеток. Циклофосфан супрессирует все иммунокомпетентные клетки: Т-хелперы, Т-супрессоры, предшественники Т-эффекторных клеток, В-лимфоциты, цитотоксические Т-киллеры.

Циклофосфан назначается внутримышечно в суточной дозе 100-150 мг в течение 3-4 недель, а затем по 12.5-75 мг в день, а иногда даже в дозе 25 мг через день.

Побочные действия общие для всех цитостатиков.

Имуран (азатиоприн) — синтетическое имидазольное производное 6-меркаптопурина. Введение имидазольного кольца в структуру 6-меркаптопурина привело к усилению специфически иммуносупрессорного действия препарата. Азатиоприн (имуран) обладает большим иммунодепрессантным и меньшим цитотоксическим действием. Мишенью для азатиоприна служат активно делящиеся клетки. При пероральном введении молекула азатиоприна разрушается в стенке кишечника и лимфоидной ткани с образованием 6-меркаптопурина, который метаболизируется в 6-тиоинозиновую кислоту. Последняя конкурирует с инозиновой кислотой за ферменты, участвующие в синтезе гуаниловой и аде-ниловой кислот — предшественников образования аденина и тимина. В результате нарушается синтез ДНК в иммунокомпетент-ных клетках.

Иммунодепрессивный эффект азатиоприна направлен на подавление клеточного и гуморального иммунитета, хотя большее действие проявляется в отношении Т-лимфоцитов. Имуран подавляет активность Т-супрессоров, Т-хелперов, угнетает выработку Т-хелперами медиаторных веществ и далее опосредованно снижает пролиферацию В-лимфоцитов и продукцию антител, в том числе аутоантител. Азатиоприн подавляет также функцию цитотоксичных Т-лимфоцитов и нарушает процессы распознавания антигена лимфоцитами.

Имуран (азатиоприн) выпускается в таблетках по 0.05 г и назначается в суточной дозе 150 мг (по 1 таблетке 3 раза в день внутрь) в течение 3-4 недель с последующим переходом на поддерживающие дозы 25-50-75 мг в сутки длительно. Побочные действия такие же, как у всех цитостатиков.

Лейкеран (хлорбутин) — значительно реже применяется при РА, выпускается в таблетках по 0.002 г, начальная суточная доза 6-8 мг в течение 3-4 недель, затем поддерживающие дозы 2 мг в сутки длительно. По данным Б, А. Алиханова (1993), целесообразно сочетать хлорбутин с Т-активином (хлорбутин — 10-15 мг в день в течение 3-4 недель, затем снижение дозы до 5 мг в день; Т-активин — 100 мг 1 раз в день в течение 3 дней, после снижения дозы хлорбутина — 100 мкг 1 раз в месяц), тем самым потенцируется действие хлорбутина, реже наблюдается цитопения.

Проспидин — по сравнению с другими цитостатиками считается менее токсичным, вызывает меньше побочных явлений и достаточно эффективен при РА. Выпускается в ампулах, содержащих 0.1 г лиофилизированного проспидина для инъекций. 0.1 г препарата растворяется в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида или 0.25% раствора новокаина и вводится внутривенно или внутримышечно 8-12 дней подряд до улучшения состояния, затем через день — 5-6 инъекций, в дальнейшем — 2 раза в неделю, курс лечения — 1.5-6 г.

Побочные эффекты при лечении РА метотрексатом, циклофосфамидом, хлорбутином, азатиоприном (табл. 4):

• гематоцитопенический эффект (анемия, лейкопения, тромбоцитопения), возможно развитие выраженного гипопластического состояния;
• гепатотоксический эффект;
• подавление функции половых клеток;
• алопеция;
• дерматологические реакции (зуд, кожные сыпи);
• развитие инфекционных осложнений;
• у некоторых препаратов возможны хромосомные аберрации, тератогенный, канцерогенный эффекты.

Учитывая вышеизложенное, в ходе лечения необходимо контролировать анализ крови, показатели функционального состояния печени. При выраженной цитопении, тяжелом поражении печени, присоединении тяжелых инфекционно-воспалительных поражений, а также при беременности цитостатики противопоказаны.

Примечание: 0 — не описано; ? — сомнительно; + — описано; ++ — часто.

Лучшим из названных иммунодепрессантов, особенно для длительного лечения, считается метотрексат. Он высокоэффективен, хорошо переносится, не обладает канцерогенным действием.

Следует помнить, что при одновременном применении метотрексата и салицилатов происходит вытеснение салицилатами метотрексата из связи с альбуминами и одновременное угнетение его секреции в проксимальном отделе почечных канальцев, что ведет к критическому повышению концентрации фармакологически активной формы метотрексата в крови и проявлению его токсичности. Поэтому при комбинированной терапии метотрексатом с салицилатами, а, возможно, и с другими НПВС, может возникнуть необходимость более тщательного контроля и снижения доз препаратов.

Лечение указанными иммунодепрессантами-цитостатиками продолжается длительно (6-12 месяцев и дольше).

Методика сочетанного применения пульс-терапии преднизолоном и высоких доз циклофосфамида при РА и других системных заболеваниях соединительной ткани: в 1-й день вводится внутривенно капельно в течение 30-40 мин до 1000 мг циклофосфана в 300-400 мл изотонического раствора натрия хлорида в сочетании с внутривенным капельным введением 1000 мг метилпреднизолона, во 2-й и 3-й дни вводится только метилпреднизолон в той же дозе. Показания для этого метода лечения следующие:

• ранняя стадия РА с наличием деструкций (предполагается, что этот метод может оборвать иммуновоспалительный процесс);
• выраженный, резистентный к терапии суставной синдром;
• высокие титры ревматоидного фактора и циркулирующих иммунных комплексов.

2.3. D-пеницилламии

D-пеницилламин (купренил, металлкаптаза) — синтетический препарат, который по структуре может рассматриваться как часть молекулы пенициллина и является диметильным производным аминокислоты цистеина.

Механизм действия препарата:

• обладает иммунодепрессантным эффектом, ингибирует функцию В-лимфоцитов, Т-лимфоцитов-хелперов, взаимодействие моноцитов и лимфоцитов за счет снижения экспрессии на поверхности макрофагов антигенов локуса DR системы HLA;
• подавляет синтез коллагена в организме и нормализует соотношение между его растворимыми и нерастворимыми фракциями, тем самым тормозит развитие склерозирующего процесса в тканях;
• снижает уровень патологических макроглобулинов, в том числе ревматоидного фактора, разрушая его, активирует диссоциацию иммунных комплексов.
• Показания к назначению D-пеницилламина:
• активный достоверный ревматоидный артрит;
• РА с высокими титрами ревматоидного фактора, ревматоидными узелками, ревматоидным поражением легких;
• РА с показаниями для лечения препаратами золота, но с непереносимостью этих препаратов.

Наряду с препаратами золота D-пеницилламин является одним из наиболее перспективных базисных средств при лечении РА. Эти средства позволяют достичь ремиссии у 80% больных.

Препарат выпускается в капсулах по 0.15 и 0.3 г и в таблетках по 0.25 г.

D-пеницилламин принимается после еды. Начальная суточная доза препарата составляет 250-300 мг. Эффект наступает через 8-12 недель (2-3 месяца), при отсутствии или незначительности эффекта дозу увеличивают до 450 мг в день, в дальнейшем, если необходимо, через 2-3 месяца дозу увеличивают до 600 мг в сутки. Дальнейшее увеличение дозы нецелесообразно, так как это не приводит к усилению эффекта, а лишь способствует проявлению токсического действия. При отсутствии эффекта через 4-6 месяцев препарат отменяют. При стойком эффекте можно попытаться постепенно снизить дозу до поддерживающей — 100-250 мг в сутки, которую принимают в течение длительного времени (месяцы, годы).

У некоторых больных возможен “эффект малых доз” — т.е. препарат может оказаться эффективным в суточной дозе 50-150 мг. Существует тенденция лечить РА малыми дозами D-пеницилл-амина.

У некоторых больных РА может развиться “вторичная неэффективность” — т.е. вначале проявляется терапевтический эффект, а в дальнейшем наступает стойкое обострение РА, несмотря на прием препарата.

Побочные действия D-пеницилламина проявляются нередко (у 25% больных):

• зудящие кожные сыпи;
• диспептические расстройства;
• гемоцитопении;
• холестатический гепатит;
• поражение почек с выраженной протеинурией и нефротическим синдромом;
• дефицит витамина В₆ (во избежание выведения из организма витамина целесообразно принимать его на фоне лечения D-пеницилламином);
• редко миастения, легочный фиброз.

D-пеницилламин противопоказан при РА с выраженными системными проявлениями, особенно при поражении почек, лейкопении, тромбоцитопении, анемии, беременности.

D-пеницилламин плохо переносится при серонегативном РА.

2.4.4. Амииохинолиновые соединения

Аминохинолиновые соединения введены в ревматологическую практику в 1951 г. Пейджем.

Механизм действия аминохинолиновых соединений:

• слабое иммунодепрессантное действие;
• стабилизация лизосомальных мембран и угнетение выхода из лизосом протеолитических ферментов;
• связывание свободных радикалов и уменьшение их повреждающего влияния на соединительную ткань;
• противовоспалительное действие в связи со снижением синтеза АТФ, и, следовательно, уменьшением обеспечения воспалительного процесса энергией;
• угнетение синтеза провоспалительных простагландинов;
• торможение фагоцитоза и хемотаксиса нейтрофилов.

Показания к назначению аминохинолиновых соединений при РА:

• легкие и медленно прогрессирующие формы заболевания;
• активный РА, когда применение других базисных средств противопоказано.

Многие ревматологи отдают предпочтение аминохинолиновым соединениям в качестве базисного средства при РА и только при отсутствии эффекта от них в течение 6 месяцев назначают соли золота или D-пеницилламин.

Делагил (резохин, хлорохин, хингамин) выпускается в таблетках по 0.25 г и в ампулах по 5 мл 5% раствора.

Плаквенил (гидроксихлорохин) — выпускается в таблетках по 0.2 г.

Препараты хорошо всасываются в ЖКТ, стационарная концентрация в крови устанавливается через 10 дней регулярного приема, период полувыведёния препарата равен 6 суткам. Аминохинолиновые соединения накапливаются в печени, селезенке, почках, легких, ЦНС, клетках крови. Обычными лечебными дозами считаются 0.25 г (1 таблетка) делагила и 0.3-0.4 г (1.5-2 таблетки) плаквенила 1 раз в сутки после еды. Лишь в начале лечения (первые 10-14 дней) некоторым больным можно назначать более высокие дозы: 0.5-0.75 г делагила и 0.6-0.8 г плаквенила.

Аминохинолиновые соединения являются базисными средствами с невысокой эффективностью. Их следует принимать 6-12 месяцев, иногда дольше. Лечебный эффект проявляется через 3-6 месяцев, максимальный — через 6-12 месяцев непрерывной терапии.

Переносимость препаратов хорошая, однако возможны побочные реакции:

• диспептические явления, гастралгии;
• кожные сыпи, зуд;
• головные боли, головокружение;
• поседение волос;
• выраженная лейкопения, тромбоцитопения (редко);
• изменения со стороны глаз: отложение хлорохина в роговицу, пигментные ретиниты (из-за повышенного связывания хинолиновых средств с меланином сетчатки, в связи с чем защитная функция меланина оказывается недостаточной); в целях профилактики этого осложнения в процессе лечения хинолиновыми соединениями необходима консультация окулиста 1 раз в 3-4 месяца.

Указанные побочные эффекты чаще развиваются при высоких дозах препарата (более 0.25 г делагила или более 0.4 г. плаквенила в сутки).

Переносимость плаквенила лучше, чем делагила.

Абсолютных противопоказаний к назначению аминохинолиновых соединений нет. Относительными противопоказаниями являются: заболевания сетчатки, гепатиты, выраженная цитопения, психозы.

2.5. Сульфаниламидные препараты (сульфасалазин, салазопиридазин)

В. А. Насонова относит эту группу препаратов к базисным резервным средствам. Применение сульфасалазина более эффективно, чем аминохинолиновых соединений. Некоторые специалисты считают, что сульфасалазин эффективнее D-пеницилламина.

В качестве первого базисного средства при тяжело протекающих формах РА (как средство выбора) применяется в Великобритании. В США эта группа препаратов не разрешена для лечения РА.

Механизм действия сульфаниламидных препаратов (окончательно не выяснен):

• в состав препарата входит сера, которая препятствует дисульфидным связям в белковых молекулах и тем самым угнетает образование антител, в том числе ревматоидного фактора;
• умеренное антивоспалительное действие (угнетается синтез провоспалительных простагландинов и лейкотриенов);
• умеренное иммунодепрессантное действие.

Показаниями к назначению сульфаниламидных препаратов являются неэффективность или непереносимость препаратов золота, D-пеницилламина или цитостатиков.

Сульфасалазин, салазопиридазин — выпускаются в таблетках по

0.5 г.

Препараты назначают в суточной дозе 1-2 г (чаще 2 г). Наиболее эффективен салазопиридазин. Улучшение наступает не ранее чем через 3 месяца, лечение проводится длительно (до 1 года и более), после улучшения можно попытаться снизить дозу. Через 3 месяца лечения уменьшаются боль, число воспаленных суставов, СОЭ, уровень ревматоидного фактора, через 6 месяцев — уровень серомукоида.

Побочные эффекты (бывают у 36% больных):

• диспептические явления — тошнота, рвота;
• головные боли, головокружения;
• артериальная гипотензия;
• лейкопения, тромбоцитопения;
• кожные сыпи, язвенный стоматит.

В ходе лечения необходимо контролировать анализы крови и мочи, состояние печени, сетчатки (табл. 5).

Противопоказания к лечению: аллергия к сульфаниламидам, гемоцитопения.

Табл. 5. Мониторинг за лечением РА базисными средствами в целях своевременного выявления побочных действий (Porter; Stumock, 1993)

2.6. Энцефабол

Энцефабол (энербол, пиритинол, пиридитол) по структуре представляет собой удвоенную молекулу пиридоксина, содержащую дисульфидный мостик (дисульфид пиридоксина).

Препарат активирует метаболические процессы в ЦНС, способствует проникновению глюкозы в головной мозг, повышает устойчивость мозга к гипоксии. С 1977 г. стал применяться в качестве базисного средства при РА. По механизму действия сходен с золотом и D-пеницилламином, но в отличие от последнего не выводит витамин В₆.

Препарат выпускается в драже по 0.1 г. Назначается в дозе 600 мг в сутки в течение 6 месяцев и более, положительный эффект наблюдается у 60% больных, обладает антиэкссудативным действием. В ходе лечения уменьшает титр ревматоидного фактора, СОЭ, иммунологические сдвиги.

Энцефабол хорошо переносится, значительно менее токсичен, чем другие базисные средства.

Побочные явления редки: головная боль, бессонница, тошнота, раздражительность. Не рекомендуется принимать в вечерние часы.

Показания к назначению энцефабола:

• непереносимость других базисных средств при РА, наличие к ним противопоказаний;
• редко в качестве первого базисного препарата при РА.

2.7. Циклоспорин и тенидап

Циклоспорин стал применяться в качестве базисного средства при РА в последние годы. Он обладает иммунодепрессантным эффектом, некоторые относят его к иммуномодуляторам.

В патогенезе РА большую роль играют цитокины, которые выделяются иммунокомпетентными, эндотелиальными клетками, фибробластами. Наибольшее значение имеют интерлейкины 1, 6 и 8, фактор некроза опухолей, которые участвуют в развитии острой реакции воспаления (стимуляция циклооксигеназы, печеночных острофазовых белков и т.д.) и хронической воспалительной реакции (стимуляция роста и дифференцировки лимфоцитов, продукции антител), а также в разрушении тканей (резорбция коллагена, протеогликанов).

Циклоспорин воздействует на геном лимфоцита, нарушает синтез интерлейкина-2, препятствует кооперации Т-хелперных и Т-киллерных лимфоцитов, в результате нарушается выработка цитокинов, тормозится развитие аутоиммунных реакций; подавляет активность провоспалительного фермента ротамазы, а также повреждающего фактора — лактоферрина.

Циклоспорин (сандиммун) выделен из некоторых видов грибов (Cyclindocaprum lucidum и Trichoderma polysporum).

Формы выпуска: раствор для перорального применения, содержащий по 100 мг в 1 мл; концентрат для внутривенного введения (ампулы по 1 или 5 мл, содержащие по 50 или 650 мг в 1 мл); капсулы, содержащие по 50 и 100 мг циклоспорина. Концентрат для внутривенного введения разводят изотоническим раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы в соотношении 1:20-1:100 непосредственно перед введением.

Циклоспорин метаболизируется в печени с образованием метаболитов, обладающих иммунодепрессивными свойствами. Циклоспорин оказывает селективное действие на Т-лимфоциты, поэтому его иммунодепрессантный эффект не сопровождается угнетением костного мозга (в отличие от цитостатиков). Препарат можно применять при РА в сочетании с анемией и лейкопенией.

Показания к назначению циклоспорина: тяжелое течение ревматоидного артрита, который не поддается терапии другими базисными средствами.

По данным Altman (США, 1993) и С. Б. Усовой (1993), эффективной дозой циклоспорина является 2.5 мг/кг в сутки. Лечение продолжается 3 месяца и дольше при хорошей переносимости (1-1.5 года). Некоторые применяют препарат в суточной дозе 5-6 мг/кг.

Побочные реакции:

• диспептические заболевания (тошнота, рвота, анорексия);
• нарушение функции печени;
• нарушение функции почек;
• гиперплазия десен;
• тромбоцитопения;
• задержка жидкости в организме;
• судороги;
• артериальная гипертензия.

Циклоспорин желательно использовать как препарат резерва. Токсические реакции наблюдаются при концентрации циклоспорина в крови 800-1000 нг/мл, поэтому в ходе лечения следует проверять его концентрацию в крови иммунорадиологическим методом.

Тенидап — новый иммуномодулирующий и иммунодепрессантный препарат, применяемый в качестве базисного средства при РА лишь в последние годы. Препарат блокирует продукцию интерлейкинов 1 и 6, интерлейкина 2, а также высвобождение коллагеназ полиморфно-ядерных лейкоцитов и разрушение хряща. Тенидап оказывает иммунодепрессантное действие, тормозит кооперацию Т- и В-лимфоцитов, подавляет антителообразование. Показания к назначению тенидапа те же, что и для циклоспорина.

Препарат применяется в суточной дозе 120 мг. Эффект тенидапа сопоставим с эффектом комбинированной терапии (аурано-фином и диклофенаком).

2.8. Моноклональные антитела к цитокинам н антигенам различных лимфоцитов (CD4, CDs, CD7, CDW52, DR)

Применение моноклональных антител к цитокинам и лимфоцитарным антигенам является перспективным методом лечения РА. Моноклональные антитела назначаются лишь в случае неэффективности традиционной базисной терапии, т.е. у наиболее тяжелой категории больных. Положительный клинический эффект, сохраняющийся в течение 3 месяцев после одного курса лечения, отмечается у 60-75% больных. Лечение этими антителами приводит к глубокой лимфопении, уменьшению активности РА. После нормализации числа лимфоцитов снова возможен возврат активности болезни. Лечение моноклональными антителами подавляет образование цитокинов, в частности, фактора некроза опухолей.

Для контроля за течением ревматоидного артрита требуются повторные курсы лечения моноклональными антителами. Однако длительное существование лимфопении увеличивает риск оппортунистических инфекций.

В последнее время в зарубежной литературе обсуждается возможность лечения РА Т-клеточными вакцинами, а также блокирующими синтетическими пептидами, нарушающими презентацию предполагаемого антигена молекулам HLA DR4.

2.9. Метадиклин

Имеются сообщения о положительном терапевтическом эффекте 24-недельного лечения метациклином в суточной дозе 0.3-

0.6 г. Метациклин считается базисным средством, он обладает иммунодепрессантным свойством и подавляет активность коллагеназы синовиальной ткани, а также образование дериватов кислородных радикалов, фагоцитоз, хемотаксис нейтрофилов. Применение метациклина рекомендуется при резистентных к лечению формах РА.

2.10. Комбинированное применение базисных средств при РА

Комбинация базисных препаратов позволяет повысить эффективность лечения и снизить частоту побочных реакций (В. А. Насонова, 1994).

Tiliakos (1986) в рандомизированном исследовании доказал наибольшую эффективность и хорошую переносимость сочетанной терапии низкими дозами цитостатических препаратов с аминохинолиновыми соединениями (метотрексат — 5 мг в неделю, циклофосфамид — 25 мг в сутки и плаквенил — 400 мг в сутки) у больных РА, не поддающихся лечению препаратами золота и D-пеницилламином.

Я. А. Сигидин и Г. Н. Жуковская (1990) предлагают комбинацию ауранофина — 6 мг в сутки и метотрексата — 5 мг в неделю в течение 6 месяцев при формах РА, резистентных к лечению, что значительно повышает эффективность лечения по сравнению с монотерапией этими базисными средствами.

В литературе сообщается также о следующих возможных комбинациях базисных средств при РА:

• азатиоприн 100 мг в сутки + сульфасалазин 1.5 г в течение 12 месяцев;
• препарат золота миокризин 50 мг в неделю + плаквенил 400 мг в сутки;
• миокризин 50-75 мг в неделю + метотрексат 7.5 мг в неделю;
• метотрексат 0.117 мг/кг в неделю + азатиоприн 1.43 мг/кг в сутки + плаквенил 400 мг в сутки;
• метотрексат 5 мг в неделю + циклофосфамид 25 мг в сутки + плаквенил 400 мг в сутки;
• азатиоприн 100 мг в сутки + циклофосфамид 50 мг в сутки + плаквенил 300 мг в сутки;
• сульфасалазин 2 г в сутки + D-пеницилламин 450 мг в сутки;
• кризанол 34 мг в неделю + метотрексат 5 мг в неделю.

Заканчивая обсуждение, следует подчеркнуть, что в результате длительной систематической индивидуализированной базисной терапии удается добиться ремиссии даже при тяжелом, прогностически неблагоприятном, прогрессирующим РА.

По данным А. Креля (1994), частота ремиссий при базисной терапии у больных с тяжелым прогрессирующим течением РА составляет 13%, а при многолетней систематической терапии базисными средствами — 32%. С увеличением длительности непрерывной терапии базисными средствами увеличивается частота ремиссий. В ходе длительного многолетнего лечения индивидуально подбирается базисный препарат или комбинация базисных средств, уточняются дозировки. После развития ремиссии представляется целесообразным продолжение поддерживающей базисной терапии.

На первом месте по эффективности стоят препараты золота, на втором — иммунодепрессанты-цитостатики, на третьем — D-пеницилламин и сульфасалазин, на четвертом — энцефабол, на пятом — аминохинолиновые соединения.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.

auno.kz

Прочтите обязательно другие статьи:

Мазь от болей в суставах ног Сильное противовоспалительное средство Мазь от боли в суставах и мышцах Боль в суставах мазь Препараты при болях в спине и пояснице Мази с нпвс Чем снять боль при коксартрозе тазобедренного сустава Компресс из соли на колено